Ketógenískt mataræði og heilsa örveru í þörmum

Áætlaður lestrartími: 15 mínútur

Ég þarf að allir sem lesa þessa blogggrein til að skilja að ketógenískt mataræði er gilt, græðandi mataræði. Ef þú ert að reyna að lækna þörmum þínum með fullt af prebiotic trefjum, probiotic bætiefnum og miklu öðru rigamarol, þá er það allt í lagi, og þú getur reynt að gera það þannig. En ég vil ekki að fólk láti hugfallast frá því að nota ketógen mataræði vegna þess að það telur að það sé í eðli sínu óhagstætt fyrir örveru í þörmum. Rannsóknin styður ekki þá afstöðu og í hreinskilni sagt myndi ég halda að sýni hið gagnstæða.

Það eru margar ástæður fyrir því að þú gætir viljað lækna þörmum þínum. Þú gætir verið með einkenni leka í þörmum, ofvöxtur baktería í smáþörmum, ójafnvægi í taugaboðefnum sem þér finnst tengjast þörmum, IBS, Crohns sjúkdómi eða öðrum sjálfsofnæmissjúkdómum sem þú hefur rannsakað og finnst tengjast lekum þörmum eða óhagstæðu jafnvægi í örverum í þörmum.

Og vegna þess að ég snýst um að þú lærir allar leiðir sem þér getur liðið betur, þá held ég að það sé mikilvægt að þú lærir hvernig ketógenískt mataræði hefur áhrif á örveru í þörmum. Við vitum að ketógenískt mataræði hefur mikil áhrif á taugafræði sérstaklega og suma af undirliggjandi aðferðum sem við skiljum. En þegar við skoðum breytingarnar á örverunni og hvernig nákvæmlega þær breytingar á örverum í þörmum sem verða á ketógenískum mataræði (eða hvaða mataræði sem er fyrir það efni) leiða til breytinga í öllum kerfum líkamans, þá vitum við bara ekki allt ennþá.

Kjarni málsins. Ef einhver segir þér annað þá eru þeir ótímabærir í fullyrðingum sínum. Enginn á jörðinni getur spáð fyrir um hversu flókið er að gerast í örveru í þörmum og alla innbyrðis tengda þætti þess hvernig þetta hefur áhrif á líkamann. Það er ráðgáta. Og hver sá sem segir þér annað á þessu stigi leiksins er, eftir því sem ég skil það, hugsanlega að fara yfir núverandi rannsóknarstig. Þekkingarstig okkar um örveru í þörmum er að mestu leyti tengd. Við sjáum tengsl og við gerum aðeins tilgátur um mögulega aðferð. Það þarf að gera miklu meiri rannsóknir.

Ef þú hefur áhuga á örveru í þörmum þá skil ég hana. Það er frábær heillandi. Og ég vil að þú skiljir hvernig ketógenískt mataræði breytir því. Vegna áherslu þessa bloggs mun ég veita yfirlit yfir tengslin sem vísindamenn hafa fundið á milli örveru í þörmum og áhrifum ketógenískrar mataræðis á taugasjúkdóma. Þetta þýðir ekki að það séu engar mikilvægar tengslaathuganir í öðrum kvillum (td offitu, krabbameini). Það þýðir að könnun þín á því hvernig ketógen mataræði gæti breytt örverum á hagstæðan hátt fyrir þessar aðstæður verður að fara með þig annað.

Svo skulum byrja!

Vertu með mér þegar ég útlisti nokkur grunnatriði.

Grunnatriði örveru

Þarmaörvera þín vísar til fjölda mismunandi tegunda örvera sem búa í meltingarvegi, frá munni þínum og niður í endaþarmsop. Þessar örverur samanstanda af bakteríum, veirum, sveppum og fleirum, og erfðaþáttum allra þessara áhugaverðu skepna. Þessar litlu verur eru með genin sín, sem tjá þessi gen út frá umhverfi sínu, og þær hafa sína eigin epigenetic tjáningu þessara gena. Sjáðu hversu flókið þetta verður?

Árið 2019 voru 150,000 og 92,143 aðgreindir örverustofnar í tveimur stórum meta-greiningum sem greindir voru. En þangað til vísindamenn skilja hvernig erfðatjáning örvera hefur samskipti í mismunandi umhverfi í þörmum og mismunandi sjúkdómsástandi, getum við ekki vitað hvernig þær hafa áhrif á starfsemi.

Sviðið hefur enn ekki tök á umfangi erfðaefnis örverunnar - í þörmum og öðrum - spurning sem skiptir sköpum til að skilja virkni örvera í samhengi við hýsilsjúkdóma

Tierney, BT, Yang, Z., Luber, JM, Beaudin, M., Wibowo, MC, Baek, C., … & Kostic, AD (2019). Landslag erfðaefnis í þörmum og örveru manna í munni. Frumuhýsil & örvera26(2), 283-295. https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.07.008

Sumt vitum við þó. Að minnsta kosti teljum við okkur gera það vegna þess að þær virðast vera nokkuð samkvæmar í niðurstöðum. Við vitum að örvera í þörmum hefur áhrif á getu okkar til að umbrotna kolvetni og brjóta niður amínósýrur okkar. Þeir hjálpa okkur að vinna úr hitaeiningum og opna næringarefni sem eru venjulega ekki aðgengileg. Þeir hjálpa okkur að búa til vítamín, lækna og vernda þarmaveggi okkar (heilleika slímhúðar) og stjórna ónæmiskerfinu okkar.

Ég er á engan hátt að halda því fram að örvera í þörmum sé á einhvern hátt ómikilvæg.

En ég er að halda því fram að þú og heilbrigðisstarfsmenn þínir veistu kannski ekki nóg um það til að reyna að fikta við það. Að ef til vill, fyrir fólk sem er virkilega veikt og hefur umtalsverð einkenni, gæti raunverulega inngripið sem mun lækna þörmum og veita hagstæða örveru bara það sem þú breytir um mataræði, í stað þess að taka stöðugt mikið af virkum hægðum greiningarpróf, prebiotic trefjar sem geta verið pirrandi í þörmunum og dýrar probiotic samsetningar sem geta ekki fengið góða landnám samt sem áður vegna þess að þú hefur ekki umhverfi þarna niðri sem þeir geta þrifist í.

Þarmaörvera þín hefur áhrif á aldur þinn, erfðafræði og umhverfið sem þú býrð í, en það er ekkert eins öflugt og mótandi fyrir örveru mannsins og mataræði. Örverur í þörmum borða það sem þú borðar og þær fá næringu sína úr næringarefnum þínum (td fitu, próteini, kolvetni). Það sem þú borðar nærir sumar örverur betur en aðrar. Sumum þessara örvera finnst gaman að þrífast á fitu og sumar þeirra vilja til dæmis að eldsneyti þeirra sé kolvetni. Ketógenískt mataræði mun skiljanlega fæða og auka fjölda örvera sem kjósa fitu sem næringarefni.

Ketógenískt mataræði hefur tilhneigingu til að innihalda meira af fitu og lítið af kolvetnum. Þegar við sjáum að fólk fylgir vel mótuðu ketógenískum mataræði (auðgað með próteini og dýrafitu), þá virðist örveran vera ríkjandi af Bacteroides. Þegar við sjáum fólk á hákolvetnamataræði sjáum við yfirgnæfandi Prevotella örverur.

Og þetta er hluti af því hvers vegna ég hafði fyrirvara við að skrifa þessa grein. Ég er nýbúinn að útskýra að þessi samskipti séu það mjög flókið, og við vitum ekki eins mikið og við höldum. En núna mun ég segja þér hvað við teljum okkur vita um þessar tvær mismunandi örverutegundir sem byggjast á inntöku stórnæringarefna í mataræði.

Hér er það sem við lærum þegar við gerum lauslega leit um Bacteroides, þá tegund örveru sem við sjáum í ketógenískum mataræði.

Bakteríur tegundir njóta einnig hýsils síns með því að útiloka hugsanlega sýkla frá nýlendu í þörmum.

https://en.wikipedia.org/wiki/Bacteroides

Sem sannað merki, gagnkvæmar lífverur og gagnlegar lífverur gegna þeir ekki aðeins hlutverki „veitenda“ fyrir hýsilinn og aðrar örverur sem búa nálægt þeim, heldur aðstoða þær einnig hýsilinn með því að veita fjölda heilsubótar.

Zafar, H. og Saier Jr, MH (2021). Gut Bacteroides tegundir í heilsu og sjúkdómum. Þarmur örverur13(1), 1848158. doi: 10.1080/19490976.2020.1848158

Og nú skulum við sjá hvað skjót leit leiðir í ljós varðandi Prevotella:

Prevotella bakteríur í þörmum stuðla að niðurbroti fjölsykru, sem eru ríkjandi landnámsmenn í landbúnaðarsamfélögum. Hins vegar bentu rannsóknir einnig til hugsanlegs hlutverks Prevotella tegunda sem þörmum.

Precup, G. og Vodnar, DC (2019). Gut Prevotella sem mögulegt lífmerki um mataræði og eubiotic á móti dysbiotic hlutverkum: Alhliða bókmenntaskoðun. British Journal of Nutrition122(2), 131-140. doi: 10.1017/S0007114519000680

Þetta lítur nokkuð augljóst út að annað er gagnlegra fyrir heilsu manna og hitt er minna svo. En eins og ég er að reyna að segja þér þá er þetta flókið. Bakteríur, sem líta út eins og góðar bakteríur, virka ekki endilega þannig ef þær sleppa úr þörmunum frá leka mótum (e. leaky gut). Og aftur, hvernig þessar örverur bregðast við og hvernig þær hafa áhrif á lífeðlisfræði þína fer eftir þarmaumhverfi þínu, aldri, erfðafræði, sjúkdómsástandi osfrv. En til að auðvelda umræðuna, skulum við bara hugleiða eina af þessum tegundum baktería sem hugsanlega fleiri til bóta en hitt. Ég veit að sum ykkar vilja flokka eina sem góða bakteríur og eina sem slæma, en reyndu að gera það ekki ef þú getur það, við getum fengið sem mest út úr þessari umræðu.

Venjulega sjáum við aukningu á Bacteroides tegundunum í mataræði sem inniheldur mikið af trefjum eða fjölsykrum. Taktu eftir því vegna þess að það verður mikilvægt fyrir umræðu okkar síðar í þessari bloggfærslu þegar við ræðum trefjar og bútýrat. 

Örvera þín getur auðveldað tvíátta samskipti milli þörmanna og heila. Það er eins og heilinn þinn og örvera í þörmum séu að spila símaleik með súpudós slökkt og stöðugt. Símastrengurinn í þessari líkingu er ekki bara ein snúra eða samskiptalína. Samskiptalínan milli örverunnar og heilans felur í sér vagustaugina og ónæmis- og innkirtlakerfi.

Við vitum ekki mikið, en við skulum sjá hvað við vitum um breytingu á örveru í þörmum með því að nota ketógen mataræði með nokkrum hópum þar sem það er oft notað til að meðhöndla taugaeinkenni.

flogaveiki

Sýnt hefur verið fram á að ungbörn og fullorðnir með flogaveiki hafa breytingar á örveru í þörmum samanborið við heilbrigða samanburðarhópa. Almenn athugun er sú að þeir hafa meiri útbreiðslu frumbaktería og lægri fjölda baktería. Í rannsóknum þar sem ketógenískt mataræði er notað til að meðhöndla illa viðkvæma flogaveiki, má sjá breytingu á örveru í þörmum eftir allt að 1 viku og minnkandi magn frumbaktería og Chronobacter í hægðasýnum í magn sem sést meira sambærilegt við heilbrigða samanburðarhópa. Í rannsóknum þar sem fylgst hefur verið með áhrifum ketógenfæðis á örveruna sem ganga í lengri tíma (sjá Zhang o.fl. 2018), sést aukning á Bacteroides og fækkun Ruminococcaceae, Faecalibacterium, Actinobacteria og Leucobacter hjá þeim sem svöruðu og upplifðu minnkaða flogavirkni. Þeir sem svöruðu ketógen mataræði höfðu einnig lægri Clostridium XIVa, AlitipesHelicobacterBlautiaEggertellaog Streptococcus

Niðurstöður þessara rannsókna og annarra sem skoða breytingar á örverum í hópum með flogaveiki segja okkur bara það sem við vitum nú þegar. Niðurstöður breytinga á örveru í þörmum á ketógenískum mataræði (eða einhverju öðru mataræði fyrir það efni) sýna ósamræmi við mismunandi örverubreytingar sem eiga sér stað í mismunandi hópum sjúklinga. Og eins og venjulega er talið að þetta eigi sér stað vegna mismunar á aldri, mataræði og samsetningu, lyfjanotkun og erfðafræði þess sem borðar það.

Þegar um flogaveiki er að ræða er talið að kraftur ketógenafæðis til að breyta örveru í þörmum á mjög stuttum tíma sé mikilvægur þáttur í verkunarmáta þess til að meðhöndla flog. Einn aðferð sem talið er vera í spilinu er fjölgun ákveðinna örvera (A. muciniphila og Parabacteroides) tegundir, sem leiða til lækkunar á ákveðnum amínósýrum sem leiðir til hækkunar á GABA og bata á GABA:Glutamate hlutfallinu. Ef þú hefur lesið einhverjar bloggfærslur um ketógenískt mataræði og einhverja sérstaka röskun, muntu vita hversu mikilvægt hagstætt GABA:Glutamate hlutfall er fyrir hamingjusaman heila. Og ef ketógenískt mataræði getur hugsanlega breytt þarmaörveru þinni til að bæta það hlutfall? Jæja, það myndi gera það að mjög þarmavænu mataræði og heilavænu mataræði, örugglega. 

Alzheimer-sjúkdómur

Örveran er breytt hjá fólki með Alzheimerssjúkdóm samanborið við heilbrigða viðmiðunarhópa. Sumar athuganirnar innihalda meira magn af Antinobacteria, Ruminococcaceae og Subdoligranulum, en lækkun á Bakteríur (Manstu eftir þessum litlu strákum frá því áðan? Við erum að hugsa um þessa tegund sem almennt hagstæðari svo lengi sem hún er þar sem hún á heima).

Þegar við útvegum ketógenískt mataræði til aldraðra með væga vitsmunaskerðingu (MCI), sem gefur til kynna snemma stigs versnandi heilabilunar hjá mörgum, verða breytingar. Það er fækkun Bifidobacterium tegunda og aukning í Enterobacteriaceae og Akkermansia, ekki á óvart styrkur saurbútýrats. 

Er orðið bútýrat kunnuglegt? Það ætti. 

Okkur er sagt að það sé ákjósanlegt eldsneyti sýrufrumna í þörmum og nauðsynlegt fyrir heilsu þarma. Þess vegna segir starfandi læknirinn þinn þér að borða trefjar svo þær geti gerjast í stuttkeðju fitusýruna bútýrat til að bæta þarmaheilsu þína og hjálpa þér sérstaklega að lækna þetta leka þarmavandamál. 

Veistu hvað veitir bútýrat? Ketónar.

Ketógenískt mataræði og örvera í þörmum
Paoli, A., Mancin, L., Bianco, A., Thomas, E., Mota, JF og Piccini, F. (2019). Ketógenískt mataræði og örvera: vinir eða óvinir?. Gen10(7), 534. https://doi.org/10.3390/genes10070534

En veistu í hvaða matvæli er mest bútýrat, tilbúið til notkunar í þörmum þínum og þarf ekki einu sinni að brjóta það niður? 

Reyndar er smjör ein ríkasta smjörsýra fæðugjafinn með náttúrulega 3-4% af fituinnihaldi þess sem smjörsýra. Cavaleri, F. og Bashar, E. (2018). Hugsanleg samlegðaráhrif β-hýdroxýbútýrats og bútýrats á mótun efnaskipta, bólgu, vitsmuna og almennrar heilsu.

Cavaleri, F. og Bashar, E. (2018). Hugsanleg samlegðaráhrif β-hýdroxýbútýrats og bútýrats á mótun efnaskipta, bólgu, vitsmuna og almennrar heilsu. Tímarit um næringu og efnaskipti2018. doi: 10.1155/2018/7195760

Jájá. Smjör. Einn grunnur í vel mótuðu ketógen mataræði margra. Og veistu hvers vegna þetta orð lítur kunnuglega út? Vegna þess að einn af ketónlíkamunum sem þú framleiðir á ketógenfæði er kallaður Beta-Hydroxybútýrat, sem einnig hefur jákvæð áhrif á þörmum.

Ristilörverur manna með mikla vaxtarvirkni sýna skilvirka nýtingu á DBHB til aukinnar bútýratsframleiðslu, sem hefur heilsufarslegan ávinning.

Sasaki, K., Sasaki, D., Hannya, A., Tsubota, J. og Kondo, A. (2020). In vitro ristli örvera manna nýtir D-β-hýdroxýbútýrat til að auka smjörmyndun. Vísindaskýrslur10(1), 1-8. https://doi.org/10.1038/s41598-020-65561-5  

Aðrar rannsóknir sem skoða ketógenískt mataræði fyrir fólk með væga vitræna skerðingu (MCI) sýna framfarir í fjölda og fjölbreytileika örverutegunda í þörmum, sem er í neikvæðri fylgni við tjáningu tau skellu, sem vitað er að birtast sem hluti af sjúkdómsferlinu í þeir sem eru með Alzheimerssjúkdóm og annars konar heilabilun. 

Niðurstaða

Þannig að ef einhver segir þér að það að borða ketógenískt mataræði muni draga úr fjölbreytileika og heilsu örveru þinnar, þá þarftu að muna það sem þú lest hér. Ef einhver segir þér að þú munt ekki geta læknað leka þörmum þínum með því að nota ketógenískt mataræði, mundu aftur eftir því sem þú hefur lesið hér. Þessar fullyrðingar eru ekki studdar af rannsóknarritum hingað til varðandi breytingar á örverum, heilsu þarma eða eitthvað annað sem skiptir máli fyrir lífefnafræði þess sem er að gerast. 

Líklegra er að þú hafir rekist á einhvern sem heldur fast í trefja- og plöntukenningu sem á í vandræðum með að samræma fyrri þekkingu sína við það sem nú er að koma fram í rannsóknarbókmenntum.

En já, við skulum tala um plöntur. Segjum að þú borðar ekki smjör og kannski ertu ekki að borða ketógenískt mataræði fyrir heilaheilbrigði og hefur því áhyggjur af því að þú munt ekki búa til nóg af ketóninu beta-hýdroxýbútýrati til að fæða frumur þínar og örveru. Kannski ertu bara lágkolvetna til að léttast eða eitthvað svoleiðis. Jæja, það er líka í lagi. Vegna þess að svo lengi sem þú ert að gera vel mótað ketógen mataræði sem samanstendur af heilum matvælum með lágkolvetna grænmeti, þá ertu gullfalleg. 

Lágkolvetna grænmeti er fullt af prebiotic trefjum og oft mikið af brennisteinsinnihaldi, sem hjálpar þörmum að viðhalda slímhúðinni í þörmum og hækkar framleiðslu glútaþíons til að hjálpa til við að lækna þarmabólgu.

Svo ef þú vilt halda áfram með trefjarnar þínar, þá gerirðu það! Ég styð ákvörðun þína um að ná yfir allar bækistöðvar þínar. 

Niðurstaða

Þannig að ef þú ert að nota ketógenískt mataræði til að bæta andlega heilsu þína eða meðhöndla taugaeinkenni þín, vinsamlegast vertu viss um að eftirfarandi er satt, byggt á núverandi bókmenntum þegar þetta er skrifað, með tilliti til ketógenískra mataræðis og áhrifa þeirra á þörmum:

  • Þú ert ekki að eyðileggja meltingarveginn þinn eða skerða lækningu hennar. 
  • Þú ert ekki að styggja hagstætt hlutfall af gagnlegum örverutegundum. Líklegast ertu að bæta núverandi.
  • Þú ert ekki að hindra fjölbreytileika örveru þinnar á neinn neikvæðan hátt sem hefur neikvæð heilsufarsleg áhrif.

Ég hef ekki mikið af bloggfærslum til að stýra þér í átt að örveru í þörmum, þar sem ég er að mestu einbeittur að því að fræða um hvað er að gerast frá hálsinum og upp, jafnvel þó ég sé meðvituð um hvernig þessir hlutir eru allir nokkuð tengdir. En ég er með smá kafla um örveru í þörmum í þessari grein hér að neðan vegna þess að fólk sem þjáist af þunglyndi vill oft vita meira um áhrif örverunnar á geðheilsu sína.

Ekki gleyma að gerast áskrifandi að blogginu ef þér finnst þessar greinar gagnlegar.

Og ef þú vilt fræðast um tækifæri til að vinna með mér, geturðu gert það með því að skrá þig á tölvupóstlistann hér að neðan (þú færð líka ókeypis rafbók):

Vegna þess að þú átt rétt á að vita allar leiðirnar sem þér getur liðið betur.


Meðmæli

Cavaleri, F. og Bashar, E. (2018). Hugsanleg samvirkni β-hýdroxýbútýrats og bútýrats á mótun efnaskipta, bólgu, vitsmuna og almennrar heilsu. Tímarit um næringu og efnaskipti, 2018, 7195760. https://doi.org/10.1155/2018/7195760

Li, D., Wang, P., Wang, P., Hu, X. og Chen, F. (2019a). Miðun á örveru í þörmum með næringarefnum í fæðu: Ný leið fyrir heilsu manna. Mikilvægar umfjöllun um matvælafræði og næringu, 59(2), 181-195. https://doi.org/10.1080/10408398.2017.1363708

Að tengja langtíma fæðumynstur við þarmaörverugerð. (nd). Sótt 1. maí 2022 af https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.1208344

Mu, C., Shearer, J. og Morris H. Scantlebury. (2022). Ketógenískt mataræði og örvera í þörmum. Í Ketógenískt mataræði og efnaskiptameðferðir: Aukið hlutverk í heilsu og sjúkdómum (2. útgáfa, bls. 245–255). Oxford University Press.

Nagpal, R., Neth, BJ, Wang, S., Craft, S. og Yadav, H. (2019). Breytt Miðjarðarhafs-ketógen mataræði mótar örveru í þörmum og stuttkeðju fitusýrur í tengslum við Alzheimer-sjúkdómsmerki hjá einstaklingum með væga vitræna skerðingu. EBioMedicine, 47, 529-542. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.032

Olson, CA, Vuong, HE, Yano, JM, Liang, QY, Nusbaum, DJ og Hsiao, EY (2018). Þarmaörveran miðlar flogaáhrifum ketógenísks mataræðis. Cell, 173(7), 1728-1741.e13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.027

Paoli, A., Mancin, L., Bianco, A., Thomas, E., Mota, JF og Piccini, F. (2019). Ketógenískt mataræði og örvera: vinir eða óvinir?. Gen10(7), 534. https://doi.org/10.3390/genes10070534

Precup, G., & Vodnar, D.-C. (2019). Gut Prevotella sem mögulegt lífmerki um mataræði og eubiotic versus dysbiotic hlutverk: Alhliða ritrýni. The British Journal of Nutrition, 122(2), 131-140. https://doi.org/10.1017/S0007114519000680

Sandoval-Motta, S., Aldana, M., Martínez-Romero, E., & Frank, A. (2017). Örvera mannsins og vandamálið sem vantar arfleifð. Landamæri í erfðafræði, 8. https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fgene.2017.00080

Sasaki, K., Sasaki, D., Hannya, A., Tsubota, J. og Kondo, A. (2020). In vitro ristli örvera manna nýtir D-β-hýdroxýbútýrat til að auka smjörmyndun. Scientific skýrslur, 10(1), 8516. https://doi.org/10.1038/s41598-020-65561-5

Tierney, BT, Yang, Z., Luber, JM, Beaudin, M., Wibowo, MC, Baek, C., Mehlenbacher, E., Patel, CJ, & Kostic, AD (2019). Landslag erfðaefnis í þörmum og örveru manna í munni. Cell Host & Microbe, 26(2), 283-295.e8. https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.07.008

Hvað er bútýrat og hvers vegna ætti þér að vera sama? (nd). Sótt 1. maí 2022 af https://atlasbiomed.com/blog/what-is-butyrate/

Zafar, H., & Saier, MH (nd). Gut Bacteroides tegundir í heilsu og sjúkdómum. Þarmur örverur, 13(1), 1848158. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1848158

Zhang, Y., Zhou, S., Zhou, Y., Yu, L., Zhang, L. og Wang, Y. (2018). Breytt samsetning örveru í þörmum hjá börnum með illvíga flogaveiki eftir ketógenískt mataræði. Rannsóknir á flogaveiki, 145, 163-168. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2018.06.015